- SUMARIO:
- Dossier: “Mecanismos de acción de los psicofármacos”
- Serotonina y tratamientos antidepresivos: nuevas consideraciones sobre el mecanismo de acción terapéutica
A. Lista Varela Leer Resumen
- El mecanismo de acción de los antidepresivos a la luz de la teoría genómica de la depresión
M. Cereseto, A. Ferrero Leer Resumen
- Mecanismo de Acción Molecular de los Neurolépticos
G. A. de Erausquin Leer Resumen
- Mecanismo de acción del litio: Caminos de señalización intracelular
M. Zorrilla Zubilete Leer Resumen
- Mecanismo de Acción de las Drogas Antiepilépticas
P. Saidón Leer Resumen
- ¿Qué sabemos acerca del mecanismo de acción del placebo?
S. I. Wikinski Leer Resumen
- Introducción
¿Para qué sirve conocer los mecanismos de acción de los psicofármacos?
La introducción de los psicofármacos a mediados del siglo XX conforma una verdadera “revolución” en el tratamiento y, por medios indirectos, en el diagnóstico y clasificación de las enfermedades mentales. Los mecanismos de acción de los medios farmacológicos que se introdujeron inicialmente: litio, neurolépticos y antidepresivos (IMAO y tricíclicos) fueron concebidos a la luz de los datos bioquímicos, estructurales y fisiológicos que se conocían y desarrollaban, aceleradamente, por esos años. Los descubrimientos de la estructura fina de la sinapsis, la biología de las aminas catecol e indolaminérgicas, el descubrimiento por Axelrod de la captación neuronal, la actividad de la MAO como otro de los mecanismos de terminación de acción de la noradrenalina, los métodos de fluorescencia en la caracterización bioquímica y estructural de los transmisores aminérgicos y sus vías, la caracterización de la transmisión dopaminérgica que inicia el primer enfoque racional para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, son todos hitos fundamentales en la historia moderna de la psicofarmacología.
Los conceptos derivados de esos conocimientos iniciales siguen teniendo validez y fueron esenciales para el desarrollo de nuevas moléculas que se incorporaron progresivamente al arsenal terapéutico hasta fines de la década del ’80. La caracterización de los sitios receptores para los ligandos endógenos y las vías de señalización intracelular que median tanto los efectos agudos como los cambios adaptativos generados por el tratamiento crónico, cambian el panorama en la evolución de los conceptos vinculados tanto a la fisiopatología de las enfermedades cerebrales como a los mecanismos de acción de los tratamientos aplicados a dichas patologías.
La ciencia argentina brilla en esos años con luz propia, tanto en los descubrimientos estructurales (la dilucidación de la estructura y función de la sinapsis) como en los bioquímicos y farmacológicos (el descubrimiento de los receptores presinápticos que modulan la transmisión del impulso nervioso y son sitio de acción de psicofármacos como la mirtazapina). Este Dossier pretende reflejar esa historia.
La Psicofarmacología con base en la neurociencia conforma su desarrollo en enfoques multidisciplinarios. Si los eventos bioquímicos por un lado (derivados de la caracterización de los neurotransmisores y sus receptores) y clínicos por el otro, conformaron en el siglo XX las bases de la psicofarmacología hasta bien entrada la década del ’80, hoy, la medicina molecular y la neurociencia de sistemas buscan comprender y entender los sistemas neuronales involucrados en la función normal del cerebro y sus roles en la patogénesis de las enfermedades neuropsiquiátricas.
La academia sueca al otorgar el premio Nobel a tres científicos pioneros en la neurociencia sistémica (Carlsson, Kandel y Greengard) ha tenido la virtud de señalar el camino de manera contundente. Esto ha generado réplicas y críticas molestas de parte de los involucrados en las ciencias genético-moleculares acostumbrados a recibir premios a desarrollos técnicos que si bien son altamente valiosos (la secuenciación del genoma humano) no por ello dejan de representar solamente uno de los niveles de procesamiento, el más elemental, de los organismos adaptativos complejos.
Al reduccionismo de lo puramente clínico de un lado y al de los dogmas genético-moleculares del otro, se opone la neurociencia de sistemas permitiendo la integración racional del uno con el otro. Como muy bien lo indica el editor de Neuron en el año 2001 "los diálogos cruzados entre disciplinas permiten a las nuevas generaciones acceder igualmente y con la misma facilidad a las aproximaciones sistémicas y a las genético-moleculares". Necesitamos comprender las bases de las disfunciones neurales para diseñar tratamientos racionales y efectivos para las mal llamadas "enfermedades mentales" y los trastornos neurodegenerativos del SNC.
Los desafíos de la neurociencia para el siglo XXI involucran desarrollos diversos: métodos concretos de diagnóstico, como los de la imagenología funcional; el desarrollo de nuevos y más efectivos tratamientos con menores efectos adversos; conseguir el acceso al SNC por caminos directos e indirectos de citoquinas y moduladores de la función neuro-inmune-endócrina; intervenciones tempranas que detengan el avance de las enfermedades neurodegenerativas permitiendo a través de procesos de neuroplasticidad una mayor sobrevida y una mejor función de las estructuras nerviosas. Para ello es fundamental entender las características distributivas de estas enfermedades a lo largo de múltiples escalas temporales y espaciales en la función del sistema nervioso.
La comprensión de la neurobiología de las funciones normales y alteradas del sistema nervioso permite ingresar a la patogénesis de las enfermedades a través de aproximaciones básicas que iluminan la función del cerebro, desarrollando y correlacionando estructura y función en los diferentes sistemas cerebrales tanto en el neurodesarrollo como en los estados cognitivos, afectivos, de envejecimiento, etc. Así, los procesos que se afectan en las enfermedades neurodegenerativas son los mismos que operaron en la migración neuronal en el desarrollo, en la diferenciación de las líneas neuronales y gliales a partir de las "stem cells" y en la adquisición por procesos de aprendizaje y memoria de las funciones nerviosas superiores. Los procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones: las generadoras de la estructura y función normales como en los cambios que operan en las enfermedades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Necesitamos elucidar los componentes genéticos, epigenéticos y ambientales que llevan al desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas complejas, las bases neurobiológicas de los síntomas mentales sobre la base de la disfunción de los sistemas cognitivos y emotivo/motivacionales. Todo ello para permitir dilucidar el mecanismo por el cual los tratamientos farmacológicos y las terapias cognitivo/conductuales son capaces tanto de mejorar la signo/sintomatología como de retardar la progresión de las enfermedades, aún las de base genética sólida.
El uso racional de los psicofármacos ya iniciado el siglo XXI, implica un cambio fundamental respecto de las posiciones, prácticas, interpretaciones y doctrinas que imperaron desde su introducción como grupo terapéutico en la década del ’50. Los primeros psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, IMAO, litio) fueron descubiertos en buena medida por casualidad (serendipity), como efectos colaterales de medicaciones utilizadas con otros propósitos (antihistamínicos, tuberculostáticos). A partir de mediados de la década del ’80, dejan paso a nuevos productos obtenidos por "diseño molecular" en los que se caracteriza en primer término el target molecular al que el fármaco se deberá fijar (binding). Luego de la obtención de gran cantidad de compuestos por química combinatorial y su “tamizado” por procesos de separación de alta eficiencia (HTSS), se definen compuestos "líderes" para luego caracterizar su acción (agonista, agonista parcial, antagonista competitivo o no competitivo) así como los efectos derivados de la acción, tanto a corto como a largo plazo en modelos simples (estructuras subcelulares, células, tejidos, órganos y sistemas) y en organismos complejos (animales, en la farmacología preclínica, y seres humanos, en la farmacología clínica).
En buena medida, la búsqueda de recursos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades mentales se asocia con los avances espectaculares de las disciplinas neurobiológicas y psicológicas que permiten una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales el Sistema Nervioso Central (SNC) controla la conducta.
¿Qué se vislumbra para el futuro cercano?
- El desarrollo de recursos farmacológicos que actuando en sitios específicos de las vías de señalización que intervienen en el procesamiento de señales para los distintos tipos de ligandos endógenos, puedan modificar o revertir los cambios adaptativos plásticos que subyacen en las enfermedades mentales: depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar y
- La caracterización de los cambios que ocurren a nivel del genoma, del transcriptoma y/o del proteoma, tanto en las enfermedades de base genética como en los cambios adaptativos que generan la interacción entre mente, cuerpo y entorno (natura-nurtura).
Sin duda, se avizora un futuro brillante.
Luis M. Zieher
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