DOSSIER - Mecanismo de Acción Molecular de los Neurolépticos
Resumen
El descubrimiento de que la dopamina cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central abrió el capítulo de la teoría más exitosa sobre el tratamiento farmacológico de las psicosis. Se acepta como hecho general que la acción antipsicótica de los neurolépticos es mediada por el antagonismo del receptor D2, en parte porque todos los neurolépticos clínicamente útiles poseen tal acción, y más aún porque existe una correlación entre la afinidad de los fármacos por el receptor y su potencia o dosis clínicamente efectiva. El efecto diferencial de los neurolépticos atípicos puede correlacionarse con la diferencia entre la afinidad de cada fármaco por los receptores D2 y 5HT2A, pero no con la afinidad por uno de estos dos receptores considerados individualmente. Alternativamente, la ausencia de síntomas extrapiramidales podría deberse a la velocidad de disociación del antagonista y el receptor D2. Sin embargo, es evidente que la acción de bloqueo del receptor D2 en la membrana neuronal no puede de por sí explicar los efectos clínicos que se observan luego de semanas o meses, y por lo tanto la relación entre acción farmacológica y eficacia clínica debe depender de fenómenos de plasticidad más complejos y con constantes de tiempo de otro orden de magnitud. El tratamiento crónico con neurolépticos típicos causa modificaciones ultraestructurales en el estriado que se correlacionan con cambios en la expresión de factores de transcripción, segundos mensajeros, receptores y transmisores peptidérgicos y que se distinguen diferencialmente de los efectos de los neurolépticos atípicos.
Palabras claves:Neurolépticos – Esquizofrenia – Receptores – Factores de transcripción – Psicosis.
Mechanism of molecular action of neuroleptics
Summary
The discovery of the neurotransmitter function of dopamine in the central nervous system opened the most successful chapter in the pharmacological treatment of psychosis. It is a generally accepted fact that the antipyschotic action of neuroleptics depends upon blockade of D2 receptors, in part because all of currently used neuroleptics share that action, and in part because for all typical neuroleptics there is a tight correlation between D2 receptor affinity and clinical potency. The differencial effect of atypical neuroleptics has been correlated with the ratio of affinities of for the D2 and the 5HT2A receptors. Alternatively, it has been proposed that the lack of motor side effects is due to fast dissociation of the ligand from the D2 receptor. Regardless of the receptor interaction involved, it is evident that ligand-receptor interactions, occuring over miliseconds, cannot fully account for clinical effects observed over weeks or months. Chronic neuroleptic treatment causes structural and morphological changes in striatum, accumbens and prefrontal and limbic cortex that distinguish between typical and atypical drugs, and thar are correlated with sustained changes in the expression of transcription factors, immediate early genes, second messengers and neuropeptides.
Key words:Neuroléptics – Schizophrenia – Receptors – Transcription factors – Psychosis.